随着多发性硬化（Multiple sclerosis，MS）领域研究的深入，单一指标已难以对疾病进行全面评估。例如，复发是评估MS的经典指标，但它无法充分反映疾病活动，即使 复发在临床上消失，其他相对不明显的病灶仍会持续损伤大脑 ¹ 。因此，自2009年那他珠单抗 AFFIRM 研究的事后分析提出无疾病活动证据（NEDA）的概念后，包含多个维度指标的NEDA逐渐深入人心， 它检测MS疾病活动的敏感性比单一指标更高 ^2,3 。

在以往的临床试验和临床实践中，多使用NEDA-3（即无复发、无确认的残疾进展、无MRI活动病灶）对MS患者进行评估 ² 。然而，随着研究的深入，NEDA-3暴露出了一些不足，我们需要更全面的标准来评估患者的疾病控制情况，NEDA-4就此登上舞台 ² 。

美中不足： NEDA-3有何缺陷？

(资料图片)

NEDA-3主要测量临床复发、疾病活动的MRI证据和残疾恶化，与其单一组成部分相比，NEDA-3可以早期预测疾病的长期稳定性 ⁴ 。但是，这些组成部分都与MS的炎症有关，而与神经退行性过程相关性较弱 ⁵ 。NEDA-3还不够敏感，难以捕捉导致残疾的炎症和神经退行性改变的细微变化 ² 。另外，缺乏脑萎缩和认知功能障碍的评估是NEDA-3的明显缺点。既往研究发现，在实现NEDA-3的患者中，大部分患者仍然存在明显的脑容量丢失，认知功能仍然可能受损（图1） ^6,7 。因此，虽然NEDA-3已经是一 个复合 指标，但仍有明显缺陷，单纯的NEDA-3高达标率仅能说明疾病中的炎症成分得到了较好控制，不足以全面反映患者神经退行性改变的控制情况，也并不意味着MS患者的病情已得到全面的控制。有些DMT药物治疗后患者可以达到较高的NEDA-3达标率，但在治疗脑萎缩等方面疗效不佳 ^8-10 。 值得注意的是，评价NEDA-3指标还需要考虑它测量时的基线和时间。是否重定基线、以不同的时间点为基线都会对NEDA-3的达标率产生影响 ^8,11 。 因此，评价NEDA-3需要在同一基线和时间尺度下方才具有更大的价值和意义。

图1实现NEDA-3的患者中出现脑萎缩（左） ⁶ 和认知功能障碍（右）的患者比例 ⁷

推陈出新： NEDA-4何以居上？

为了进一步完善NEDA-3带来的不足，学者将脑萎缩指标加入NEDA，形成了NEDA-4，即无复发、无确认的残疾进展、无MRI活动病灶以及年化脑容量 丢失 率（BVL）≤0.4%（图2） ¹² 。

图2 NEDA-4相较于NEDA-3的变化和优势 ^13,14

既往研究显示，与NEDA-3相比，NEDA-4能更准确地预测MS患者长期疾病进展 ¹⁵ 。 第1年未实现NEDA-3的患者与实现NEDA-3的患者相比，在6年内进展至EDSS≥6的风险比为1.60（P=0.0126），而第1年未实现NEDA-4的患者与实现NEDA-4的患者相比，在6年内进展至EDSS≥6的风险比为2.85（P＜0.001） ¹⁵ 。 显然，和NEDA-3相比，NEDA-4包含更多维度，能够更加全面而准确地满足患者全面控制疾病的需求。

总结

随着DMT药物的发展和治疗目标的升级，可有效控制病情的早期高效治疗策略应运而生，以满足NEDA-4治疗目标 ¹⁶ 。年化脑容量丢失率≤0.4%成为NEDA指标的一部分，提示临床治疗时也需要考虑DMT药物在延缓脑萎缩方面的作用。既往 研究表明，部分DMT药物能够透过血脑屏障，发挥中枢抗炎和神经保护作用，这些药物对于延缓脑萎缩可能会有更好的表现 ^17,18 。选择合适的药物，实现NEDA-4治疗目标，能够帮助患者更好地控制疾病，实现更大的获益 。

专家简介

全超教授

复 旦⼤学附属华⼭医院主任医师、博⼠⽣导师

中华医学会神经病学分会神经免疫学组委员

中国研究型医院学会神经眼科专委 会委员

中国卒中学会脑健康分会委员

上 海市医学会神经内科分会⻘年委员

上海市医学会神经病学分会神经免疫遗传⽣化学组委员

ICC-Member of International Clinical Consortium for NMO Neuroimmunology Reports 编委

主 持国家⾃然科学基⾦多项

专注于中枢神经系统脱髓鞘疾病， 包括 “视神经脊髓炎” 和 “多发性硬化” 的临床和科研⼯作。 参编《实⽤内科学》 、《可治性罕⻅ 病》及《实⽤神经病学》。

专家点评

MS诊疗过程中，病情控制的全面性是必须考虑的方面。NEDA已成为MS中重要的综合预后衡量指标，并开始成为临床实践中选择DMT药物的重要考虑因素。NEDA的定义仍在不断发展，为了克服NEDA-3侧重于局灶性炎症疾病活动的缺点，脑容量丢失被纳入NEDA定义标准，形成NEDA-4这一新的复合指标，以更加全面地控制病情进展。在实现NEDA-4治疗目标方面，我国既往大部分DMT药物缺乏NEDA-4相关数据或比例较低，仍存在未被满足的需求。而近期上市的高效口服新药奥扎莫德，除在改善NEDA-3相关指标方面表现出良好疗效外，还可显著延缓全脑容量、皮层灰质容量和丘脑容量丢失，为MS患者带来了全面控制疾病的新选择。

2084-CN-2300056

参考文献：

1.MS Brain Health. Brain Health: a guide for people with MS. 2016.

2.Smith AL, Cohen JA, Hua LH. Therapeutic Targets for Multiple Sclerosis: Current Treatment Goals and Future Directions. Neurotherapeutics. 2017;14(4):952-960. 3.Hegen H, Bsteh G, Berger T. "No evidence of disease activity" - is it an appropriate surrogate in multiple sclerosis?. Eur J Neurol. 2018;25(9):1107-e101. 4.Rotstein DL, Healy BC, Malik MT, Chitnis T, Weiner HL. Evaluation of no evidence of disease activity in a 7-year longitudinal multiple sclerosis cohort. JAMA Neurol. 2015;72(2):152-158. 5.Pandit L. No Evidence of Disease Activity (NEDA) in Multiple Sclerosis - Shifting the Goal Posts. Ann Indian Acad Neurol. 2019;22(3):261-263. 6.Yokote H, Kamata T, Toru S, Sanjo N, Yokota T. Brain volume loss is present in Japanese multiple sclerosis patients with no evidence of disease activity. Neurol Sci. 2018;39(10):1713-1716. 7.Damasceno A, Damasceno BP, Cendes F. No evidence of disease activity in multiple sclerosis: Implications on cognition and brain atrophy. Mult Scler. 2016;22(1):64-72. 8.Kuhle J, et al. Serum Neurofilament Light Chain Levels and NEDA-3 Status With Ofatumumab Treatment in RMS Patients: Longer-term Analysis from ASCLEPIOS I/II and ALITHIOS. ECTRIMS 2022. P1198. 9.Hauser SL, Bar-Or A, Cohen JA, et al. Ofatumumab versus Teriflunomide in Multiple Sclerosis. N Engl J Med. 2020;383(6):546-557. 10.Habib Ganjgahi, et al. Effect of Ofatumumab on Brain Volume Loss Versus Historical Placebo in Relapsing Multiple Sclerosis. ECTRIMS 2021. Poster P533. 11.Simonsen CS, Flemmen HØ, Broch L, et al. Rebaseline no evidence of disease activity (NEDA-3) as a predictor of long-term disease course in a Norwegian multiple sclerosis population. Front Neurol. 2022;13:1034056. 12.Mayssam EN, Eid C, Khoury SJ, Hannoun S. \"No evidence of disease activity\": Is it an aspirational therapeutic goal in multiple sclerosis?. Mult Scler Relat Disord. 2020;40:101935. 13.Kappos L, De Stefano N, Freedman MS, et al. Inclusion of brain volume loss in a revised measure of "no evidence of disease activity" (NEDA-4) in relapsing-remitting multiple sclerosis. Mult Scler. 2016;22(10):1297-1305. 14. Andravizou A, Dardiotis E, Artemiadis A, et al. Brain atrophy in multiple sclerosis: mechanisms, clinical relevance and treatment options. Auto Immun Highlights. 2019;10(1):7. 15.Kappos L, et al. Abstract 116. Presented at: The European Committee for Treatment and Research in Multiple Sclerosis (ECTRIMS) Congress; Oct. 7-10, 2015; Barcelona. 16.Giovannoni G. Disease-modifying treatments for early and advanced multiple sclerosis: a new treatment paradigm. Curr Opin Neurol. 2018;31(3):233-243. 17.Chun J, Giovannoni G, Hunter SF. Sphingosine 1-phosphate Receptor Modulator Therapy for Multiple Sclerosis: Differential Downstream Receptor Signalling and Clinical Profile Effects. Drugs. 2021;81(2):207-231. 18.Kappos L, et al. Evaluating No Evidence of Disease Activity in Patients With Relapsing Multiple Sclerosis: Post Hoc Analysis of the Phase 3 RADIANCE and Open-Label Extension Studies of Ozanimod. AAN 2022. P012.